1类肽结构的聚类研究进展

N-取代的甘氨酸的低聚物，也即类肽代表了用于研究生 物分子现象的肽高一类通用的拟肽类高分子材料。类肽具有吸引 力的分材原因至少有3个，其中包括:①它们易于合成﹔②它们的料结 蛋白水解稳定性﹔③可以纳入其酰胺侧链的多种非天然官能 团。这些特征促使类肽作为探测多种生物过程的聚类工具和作为 治疗剂的发展，最近的肽高例子包括类肽衍生的转录因子模拟物， 蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂，分材抗微生物剂，料结肺表面活性剂 模拟物。聚类这些研究中的肽高大多数是类肽功能与类肽结构之间的 联系"。

对于某些应用，分材类肽折叠得很好，料结这对于类肽的聚类活性是 必不可少的。结构上，肽高与α肽主链相反，分材类肽主链既缺乏手 性中心又没有氢键供体，与简单的叔酰胺异构体相结合，将 会降低类肽链的构象刚度。实施更可预测的类肽折叠的一种 策略是将手性中心或氢键供体“重新安装”到类肽侧链中， 前一种方法对于类肽螺旋的构建特别有用2。即，将R-手性 包含在内，类肽中的芳族或R-手性脂肪族酰胺侧链可增强螺 旋构象，这使人联想起Ⅰ型多脯氨酸螺旋，每匝具有所有顺式 酰胺键和三个残基。

类肽螺旋的合成已经被很多研究所报道，并已通过计算 技术，圆二色性（CD）光谱，X射线晶体学和2D NMR进行 了结构表征。大多数类肽螺旋是主要由(S）-N-(1-苯乙基） 甘氨酸单元组成Nspe)，通常通过诊断性CD光谱进行识别， 其特征在于192、202和218nm处的峰。通过分析各种长度和 组成的Nspe型寡聚体，类肽螺旋的合成逐渐形成了一套预测 规则。简而言之，包含50%R-手性侧链的低聚物或沿着螺旋 的纵向面延伸的“芳族面”（即，以3次折叠为一个周期的模 式的芳族侧链）预计会形成最稳定的螺旋，并且当C末端残 基为R-手性且寡聚物长度超过12个残基时，类肽螺旋将进 一步稳定。在最近设计的各种天然R肽螺旋的拟肽模拟物中， 这些规则已被证明是有价值的5。

通过仔细研究类肽螺旋，Barron及其同事发现了一种新 的类肽结构─螺纹环结构，到目前为止，类肽螺旋是类肽中唯 一已知的定义二级结构，这一发现意义重大。发现R手性芳族侧链的拟肽九聚体(Nspe)，(三氟乙酸盐)在乙腈中显示 出独特的CD标记，在203nm处有一个明显强度的宽峰。进 一步分析的结果表明它是一种新型类肽环状结构。通过从主 链羰基到N末端仲铵的三个分子内氢键和从主链羰基到C末 端伯酰胺的-一个分子内氢键使这一类肽环状结构稳定。 与类 肽螺旋相反，螺纹环结构具有四个顺式和四个反酰胺键。由 于只有Nspe九聚体和具有紧密相关的R-手性残基的九聚体 能够形成带螺纹的环，因此这种低聚物的长度似乎可以使其 自身紧密并形成四个分子内氢键。的确，Nspe 五聚体到八聚 体，到更长的Nspe低聚物，都显示出更高倾向的螺旋形成过程， 这表明对于九个残基长的类肽来说，形成螺纹环所必需的分 子接触，也即分子内氢键方向和数目都是独特的。值得注意 的是，可以通过添加能够破坏分子内氢键的溶剂(例如甲醇) 将拟肽九聚体(Nspe) ,中的带螺纹的环转化为螺旋。

除了带螺纹的环和螺旋以外，最近还报道了类肽中的旋 转模体，可以通过大环化或通过引入诱导三唑的单元来实现。 这些模体无疑扩大了已知的类肽结构的范围。但是，还需要 进行更多的研究，以扩大对类肽折叠成螺旋，环，匝和其他 距离所必需的分子水平相互作用的理论研究。

2聚类肽的功能研究

2.1阿尔兹海默症的诊断

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，它是最常 见的痴呆症，估计全世界有1300万人受到影响。虽然这种疾 病的确切机制尚不完全清楚，但β淀粉样蛋白(Ab) 的聚集 似乎起着重要作用。不同长度的Ab肽(通常为1-40和1-42) 是淀粉样前体蛋白的裂解产物，在AD大脑中聚集并形成不溶 性斑块。这些斑块的鉴定以及神经纤维缠结和神经元丢失是 目前对AD的明确且唯一被完 全接受的诊断依据。然而，最近 的报告表明，较小的可溶性Ab寡聚体更可能是疾病的致病因 子。然而，寡聚体参与AD发病机制的确切身份仍然是个谜， 它的化学成分也没有明确的定义。AD的一个统-特征是脑实 质中存在含有Ab42的斑块。此外，Ab42似乎更容易产生淀粉 样蛋白，并且在斑块中发现的频率更高，尽管它的生理浓度 要低得多。已知几个与家族型AD相关的早老素突变可增加 Ab42裂解产物的产生，进-步的研究证明了这种Ab肽在发 病机制中的作用。因此，- -般认为介导AD的细胞毒性寡聚物 由Ab42肽组成4.

虽然这种体内生成的寡聚物的精确构象尚不清楚，但一些证据表明聚集蛋白具有许多结构特性。例如，由不同蛋白质 组成的淀粉样纤维具有相似的交叉β结构，允许结合许多化 合物，如硫黄素T和刚果红来进行检测。因此，Zuckermann 和他的同事开发了一系列聚类肽，用于从血浆中选择性捕获 Ab42，从而达到阿尔兹海默症的早期诊断。Ab寡聚物的捕获 剂的合成是通过马来酰亚胺化学法将硫基化ASR1衍生物与 Dynal M270羧基微珠进行化学偶联，生成聚集物专用试剂1(ASR1）微球从而得到的。ASR1是一种聚集特异性试剂，它 优先结合聚集蛋白而不是单体蛋白质。ASR1也是一种聚类肽， 含有N-取代甘氨酸的类肽组分，已证明其对体液中常见酶的 蛋白水解消化具有抵抗力。ASRI序列来源于一种玩体肽，该 肽具有很强聚集的玩体的能力。ASR1可以从含有过量正常折 叠的玩体的溶液中捕获微小数量的不溶性聚集寡聚物。由于 淀粉样聚集物具有相似的交叉β-片状结构，它们共享由淀粉 样结合分子如刚果红和硫黄素T以及构象特异性抗体所共同 识别的构象表位。结果表明，ASR1能识别聚集蛋白的常见结 构表位，而不是玩体聚集体特有的表位。

2.2表面活性蛋白C的仿生合成

自从外源性肺表面活性物质广泛应用于新生儿呼吸窘迫 综合征以来，早产儿的存活率和呼吸系统的发病率都有了显 著的提高。尽管动物源性表面活性剂制剂有效，但在使用过 程中仍存在一些问题和困难。这促使了对合成表面活性剂制 剂的研究。然而，到目前为止，临床上没有一种合成制剂能 像天然材料那样有效。这很大程度上是因为以前的合成制剂 缺乏肺表面活性物质系统疏水蛋白SP-B和SP-C的类似物， 这两种蛋白是关键的功能成分。因此，最近的研究已经转向 开发新一代的合成仿生表面活性剂，这种表面活性剂含有合 成类肽和模拟肺表面活性物质的疏水蛋白部分。

尽管SPC的结构看似简单，但由于其极强的疏水性和结 构不稳定性，使有效的SP-C类似物的制备变得非常复杂。从 大自然中汲取灵感，两种有希望的仿生方法已经导致了设计合 理的生物聚合物的产生，这些聚合物重现了SP-C的许多分子 特征。第一种方法利用详细的SP-C构效关系和氨基酸折叠倾 向来创建基于肽的类似物SP-C33。在SPC33中，有问题的亚 稳聚缬氨酸螺旋被结构稳定的聚亮氨酸螺旋取代，并包含一 个位置良好的正电荷以防止聚集。SP-C33结构稳定，消除了 天然蛋白的缔合倾向。第二种方法遵循相同的设计考虑，但 使用非天然、多取代的甘氦酸或“类肽”支架来规避与SP-C

相关的困难。通过在非天然主链中加入独特的仿生侧链，类 肽模拟获得了SP-C的疏水特性及其螺旋结构二级结构。尽管 结构.上存在差异，但SP-C33和SP-C蛋白样蛋白模拟物都捕 捉到了SP-C的许多必要特征。在表面活性剂环境中，这些类 似物还可以复制功能性仿生表面活性剂治疗所需的许多关键 表面活性，同时克服与天然蛋白质相关的困难。这些仿生表 面活性剂制剂具有更好的稳定性、更大的生产潜力和消除可 能的致病性污染，不仅为改善呼吸窘迫综合征的治疗提供了 潜力，而且也为治疗其他呼吸相关疾病提供了机会F1。

3展望

本文综述了- -类新型非天然高分子材料聚类肽的结构及 其在医学中的应用。与多肽和其他生物衍生聚合物相比，聚 类肽在稳定性、加工性和合成效率方面具有显著优势。聚类 肽是一种侧链控制的聚合物体系，它可以生成具有广泛化学 和物理性质的聚合物。由于合成类肽缺乏手性和主链中的氢 键供体，因此只能提供简单和自由的设计，使其成为研究不 同原理和探索新材料性能的理想快速成型系统。同时类肽也 是一种仿生材料，能够在水中折叠成特定的蛋白样形状，并 表现出强大的生物活性。聚类肽结合了蛋白质和聚合物的优 点，是发现高功能生物材料的理想选择。

聚类肽的-一个主要特征是，亚单体合成方法允许从一组 极为不同的侧链官能团(从容易获得的试剂中衍生)高效地 合成具有精确单体序列的高分子聚类肽材料。精确的序列控 制和在特定位置引入大量功能单体的能力使得通过改变单个 侧链就可以方便地控制和微调分子内和分子间的相互作用。 这些特性使聚类肽成为医学研究中一个新的平台。

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